ยาต้านทางเลือกใหม่ของการรักษาผู้ติดเชื้อเอชไอวี

สูตรยาใหม่กว่าช่วยลดอาการข้างเคียง ?

ยาต้านไวรัสในปัจจุบันยังไม่มีตัวใดสามารถรักษาผู้ติดเชื้อเอชไอวีได้หาดขาด จึงจำเป็นต้องรรับประทานยาไปตลอดชีวิต ดังนั้นจึงต้องพัฒนายาต้านที่สามารถรับประทานได้ง่าย ผลข้างเคียงน้อย และประสิทธิภาพการรักษาสูง เพื่อให้ผู้รับประทานยามีความร่วมมือในการรักษา อีกทั้งช่วยป้องกันภาวะภูมิคุ้มกันลดลงที่ทำให้เกิดการติดเชื้อฉวยโอกาส ซึ่งนำมาสู่การเสียชีวิตจากภาวะแทรกซ้อน ยาต้านไวรัสเอชไอวีสูตรที่นิยมใช้เป็นทางเลือกหลักในประเทศไทยคือ NRTI+NNRTI-based regimen ได้แก่ยี่ห้อ Teevir พบว่ายังมีผลข้างเคียง เช่น เมื่อรับประทานยา efavirenz อาจเกิดอาการมึนศีรษะ ง่วงนอน ฝันร้าย รวมถึงอาจเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะจิตผิดปกติได้ 

ตามแนวทางการักษาในปัจจุบันจากองค์การอนามัยโลก ประเทศสหรัฐอเมริกา และทวีปยุโรป แนะนำให้ใช้ยากลุ่ม Integrase inhibitors-based regimen เป็นทางเลือกหลัก เนื่องจากมีผลการศึกษารรับรองประสิทธิภาพ ผลข้างเคียงน้อยกว่า รวมถึงไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง ในประเทศไทยมียาที่ได้รับการขึ้นทะเบียนจากองค์การอาหารและยาทั้งหมด 3 รายการ ได้แก่ Raltegravir (RAL), Elvitegravir (EVG), และ Dolutegravir (DTG) ซึ่งยาตัวใหม่ที่อาจจะเข้ามาเสริม หรือเป็นทางเลือกใหม่แทนที่ Teevir คือ Kocitaf ซึ่งประกอบด้วย Dolutegravir

Dolutegravir (DTG) (6)

เป็นยากลุ่ม Integrase inhibitors รุ่นที่สอง ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในปี ค.ศ.2013 คุณสมบัติทนต่อการดื้อยาของไวรัสเอชไอวีได้สูง  ยามีจำหน่ายในรูปแบบยาเม็ดเดี่ยวคือ Tivicay 10, 25, และ 50 mg  และรูปแบบเม็ดรวมยี่ห้อ Triumeq ประกอบด้วย Abacavir 600mg, Lamivudine 300mg,Dolutegravir 50 mg

เภสัชจลศาสตร์ของยา Dolutegravir จับกับโปรตีนในเลือดมากกว่า 98.9% ค่าปริมาตรการกระจายตัวของยาเท่ากับ 17.4 ลิตร  ค่าครึ่งชีวิตในเลือดเท่ากับ 14 ชั่วโมง ยานี้มี metabolism ผ่านทาง UGT1A1 และบางส่วนผ่านทางเอนไซม์ CYP3A  ดังนั้นยาที่มีผลกับ CYP3A เมื่อใช้ร่วมกับ dolutegravir ก็จะส่งผลต่อระดับ dolutegravir ในร่างกายด้วย ตัวอย่างเช่น ยาลดกรดหรือยาที่มีไอออนหลายประจุทำให้ระดับ dolutegravir ลดลงได้  ยาถูกกำจัดทางอุจจาระ 53%

พบว่า อาหารที่รับประทานร่วมกับยานี้ เพิ่มปริมาณการดูดซึมยา แต่ลดอัตราเร็วในการดูดซึมยา แต่ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก ดังนั้น อาจรับประทานยานี้ร่วมกับอาหารหรือไม่ก็ได้

ปฏิกิริยาระหว่างยา Dolutegravir และยา Metformin (รักษาเบาหวาน) พบว่า ทำให้ระดับยา Metformin เพิ่มสูงขึ้น 2.4 เท่า และมีค่าระดับยา Metformin สูงสุดเพิ่มขึ้น 2 เท่า

การรับประทาน Dolutegravir ร่วมกับ Rifampicin (รักษาวัณโรค) พบว่า Rifampicin ลดระดับยา Dolutegravir ถึง 54% ดังนั้นอาจต้องเพิ่ม dolutegravir 50 mg ที่เดิมรับประทานวันละครั้ง เป็นวันละ 2 ครั้ง

ผลข้างเคียงของ Dolutegravir เช่น นอนไม่หลับ ปวดศีรษะ เกิดภาวะซึมเศร้าได้ในผู้ป่วยที่มีประวัติปัญหาทางจิตเวช สตรีมีครรภ์ควรระวัง โดยเฉพาะที่อายุครรภ์ไม่ถึง 8 สัปดาห์ หากยังไม่ได้เริ่มยาต้านไวรัส แนะนำให้เริ่มด้วยยาต้านสูตรอื่นแทน ส่วนที่อายุครรภ์เกิน 8 สัปดาห์สามารถรับยา Dolutegravir ได้โดยการติดตามจากแพทย์อย่างใกล้ชิด

ข้อห้ามใช้ (7)  DTG มีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่

• มีประวัติภาวะภูมิไวเกินต่อ DTG
• ได้รับยา dofetilide (ยาต้านโรคหัวใจเต้นผิดจังหวะ class III) เนื่องจากโอกาสที่จะทำให้ระดับ dofetilide ในพลาสมาสูงขึ้น มีโอกาสเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ชนิดร้ายแรง และ/หรือเป็นอันตรายถึงชีวิต เพิ่มขึ้น (เช่น QT ยาวขึ้น และ ภาวะหัวใจห้องล่างเต้นเร็วผิดปกติแบบ polymorphic [torsade de points])

ข้อมูลทางคลินิกของ Dolutegravir

ในการศึกษาเพื่อขอขึ้นทะเบียนยา พบว่าผู้ป่วยทนต่อ DTG ได้ดีกว่า efavirenz (EFV) หรือ darunavir/ritonavir (DRV/r) ถึงแม้มีความเสี่ยงต่ออาการนอนไม่หลับสูงขึ้น แต่ผลข้างเคียงทางระบบประสาทส่วนกลางที่ร้ายแรง เช่น ซึมเศร้า และคิดฆ่าตัวตาย พบได้น้อยมาก หลังได้รับอนุมัติให้วางจำหน่าย พบว่า การ ใช้ DTG ในทางเวชปฏิบัติ มีความสัมพันธ์กับการเกิดอุบัติการณ์ของผลข้างเคียง ทางจิตประสาทสูงกว่าที่พบในการศึกษาทางคลินิก

การศึกษาแบบย้อนหลัง ในผู้ป่วย 1950 ราย ที่ประเทศเยอรมนี ซึ่งเริ่มใช้ยากลุ่ม integrase inhibitor ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2550 ถึง 2559 ประมาณการจากอัตราการเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใดๆ และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางจิตประสาท ซึ่งนำ ไปสู่การหยุดยาภายใน 12 เดือน โดยที่ DTG อยู่ที่ร้อยละ 7.6 และ 5.6 จากการศึกษายังพบ ว่าเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางจิตประสาทที่นำไปสู่การหยุดยา DTG เกิดขึ้นบ่อย ครั้งในกลุ่มสตรี ผู้ป่วยที่มีอายุ 60 ปี ขึ้นไป และผู้ป่วยที่มี human leucocyte antigen (HLA)-B*5701 เป็นลบ ที่เริ่มใช้ยา ABC พร้อมๆ กัน (7)

องค์การอนามัยโลก ได้ออก Update of recommendations on first- and second-line antiretroviral regimens Policy brief 22 July 2019 แนะนำให้ใช้ Dolutegravir มากกว่า Efavirenz  (8) เนื่องจาก เกิด drug–drug interactions น้อยกว่า มี viral suppression เร็วกว่า มี higher genetic barrier ต่อการเกิดการดื้อยา และมีฤทธิ์ต่อ HIV-2 มากกว่า แม้ยา Dolutegravir อาจทำให้น้ำหนักเพิ่ม แต่ในประเด็น เรื่อง การเกิด neural tube defect ในทารกของประเทศ Botswana นั้นข้อมูลยังไม่ชัดเจน และจากการศึกษา เปรียบเทียบกับ efavirenz-based ไม่พบความแตกต่างกัน รวมถึง อุบัติการณ์ในประเทศอื่น ก็ไม่ได้เพิ่มขึ้น